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ROH-Profile | Bestimmung und Anwendungen

ROH (Runs of Homozygosity) sind zusammenhängende Abschnitte im Genom eines Tieres, in denen es durchgehend reinerbig ist. Sie entstehen, wenn ein Tier von Vater und Mutter denselben DNA-Abschnitt erhalten hat, den beide von einem gemeinsamen Vorfahren geerbt haben. Das ist vor allem die Folge von Paarungen zwischen Verwandten, in kleinen und geschlossenen Populationen aber auch der Normalfall, weil dort alle Tiere über mehrere Ecken miteinander verwandt sind. Die Analyse von ROH liefert wertvolle Erkenntnisse über die genetische Vielfalt, den Inzuchtgrad und die Geschichte von Populationen.

ROH-Profile sind neben dem genomischen Inzuchtkoeffizienten (GIK) und der genomischen Heterozygotie Bausteine der genombasierten Beurteilung von Inzucht & Vielfalt sowie der darauf aufbauenden Paarungsplanung.

Erstellen von ROH-Profilen

Die Genotypisierung der Proben erfolgt mithilfe von SNP-Arrays (Single Nucleotide Polymorphism) oder durch Sequenzierung des gesamten Genoms. Spezielle Rechenverfahren identifizieren die ROH und ordnen sie nach ihrer Lage und Länge.

Die Länge wird in Megabasen angegeben: 1 Mb = 1.000.000 Basenpaare (Base = Einzelbaustein der DNA). Je nach Zielsetzung und verfügbaren Ausgangsdaten werden die ROH in Längenklassen gegliedert.

Was die Länge verrät: Bei jeder Weitergabe an die nächste Generation wird ein ererbter Abschnitt durch Rekombination weiter zerteilt. Je länger ein ROH ist, desto weniger Generationen liegt der gemeinsame Vorfahr zurück. Als Faustregel gilt (Purfield et al. 2012):

Länge des ROHgemeinsamer Vorfahr etwa
über 16 Mb3 Generationen zurück
über 8 Mb6 Generationen zurück
über 4 Mb12 Generationen zurück
über 1 Mb50 Generationen zurück

Die Werte sind Näherungen, da die Rekombinationsrate entlang des Genoms schwankt. Lange ROH (über 10 Mb) zeigen also jüngere Inzucht an. Sehr kurze ROH (unter 1 Mb) spiegeln sehr weit zurückliegende Inzucht wider und lassen sich mit SNP-Arrays nur unsicher erkennen; sie werden deshalb für die Bewertung der Inzucht meist nicht berücksichtigt.

Damit die Werte vergleichbar sind, müssen ROH und daraus erstellte Profile nach festgelegten Parametern erstellt werden (Meyermans et al. 2020):

  1. Auflösung des verwendeten Arrays: Anzahl der SNP-Marker und deren Verteilung.
  2. Mindestgröße: Ab welcher Anzahl direkt aufeinanderfolgender reinerbiger SNPs und ab welcher Länge wird die Folge als ROH gewertet? Die Schwelle hängt von der Auflösung des Arrays ab: Je besser die Auflösung, desto niedriger kann sie angesetzt werden. Beispiel: Beim 170k-Chip für Hunde besteht ein ROH von 1 Mb aus ca. 70 homozygoten Markern, bei einem 60k-Chip nur aus ca. 24 Markern. Wählt man einen Cut-off von 50 SNP-Markern, können mit dem 60k-Chip ROH mit 1 Mb Länge nicht erkannt werden.
  3. Zulässige Abweichungen pro 1 Mb Länge: Bei jeder technischen Analyse gibt es Ausfälle und einzelne Fehlbestimmungen. Die Toleranz hängt ab von der Qualität der Laborarbeit, der Auflösung des verfügbaren Arrays und der gewählten Mindestlänge.

Werte aus Analysen mit unterschiedlichen Parametern oder Arrays sind deshalb nicht direkt miteinander vergleichbar.

Informationen der ROH-Profile

Die wichtigsten Informationen, die mithilfe von ROH-Profilen bereitgestellt werden können, sind derzeit:

Für das einzelne untersuchte Tier:

  1. Der individuelle genomische Inzuchtkoeffizient (GIK): Er ergibt sich aus der Gesamtlänge aller ROH, siehe Genomischer Inzuchtkoeffizient (GIK).
  2. Länge der ROH: Sie zeigt an, wie lange die Inzuchtpaarung(en) zurückliegen (siehe Tabelle oben).

Auf Populationsebene:

  1. Genetische Vielfalt: Die ROH-Muster der Tiere einer Population helfen, deren genetische Vielfalt abzuschätzen. Überwiegen kurze ROH und sind lange ROH selten, spricht das für eine Population ohne nennenswerte jüngere Inzucht. Ein hoher Anteil langer ROH weist auf häufige Verwandtenpaarungen in jüngerer Zeit hin.
  2. Erkennung von Selektionssignalen: Genomregionen, die bei sehr vielen Tieren einer Population in einem ROH liegen (sogenannte ROH-Inseln), weisen auf Bereiche hin, die einer Selektion unterworfen waren. In ihnen können bestimmte Allele aufgrund des Selektionsdrucks in der Population fixiert sein.
  3. Assoziationen mit Gesundheit und Krankheit: Bestimmte ROH-Regionen können mit genetischen Störungen zusammenhängen, etwa wenn dort eine rezessive Krankheitsanlage liegt, und so Hinweise zur Gesundheit von Tieren und Populationen liefern.

Anwendung von ROH-Profilen

Die aus den ROH-Profilen gewonnenen Erkenntnisse ermöglichen die Nutzung von Inzuchtinformationen, die direkt am betreffenden Tier erhoben worden sind:

  • Bewertung des gesamten Ausmaßes an Inzucht im untersuchten Tier, unabhängig von der Kenntnis der Vorfahren.
  • Erkennen von Nachkommen aus sehr engen Verwandtenpaarungen (z. B. Eltern-Kind oder Vollgeschwister) an mehreren sehr langen ROH.
  • Kontrolle der Inzucht: Die Überwachung der ROH ermöglicht es den Züchtern, den Inzuchtgrad gezielt zu steuern. Dies ist für die Erhaltung der Vitalität und Gesundheit von Zuchtpopulationen von großer Bedeutung.
  • Nutzung in Paarungsstrategien zur Vermeidung von Paarungen zwischen eng verwandten Tieren.
  • Hinweise auf merkmalsrelevante Regionen: ROH-Inseln können auf Genomregionen hinweisen, die mit erwünschten Merkmalen zusammenhängen. Für eine gezielte Selektion muss dieser Zusammenhang jedoch gesondert nachgewiesen werden.
  • Erhaltung der genetischen Vielfalt: Das Verständnis der genetischen Struktur von Populationen durch ROH-Profile hilft Züchtern und Zuchtverbänden, ihre Zuchtbestände so zu führen, dass genetische Vielfalt erhalten bleibt.

Die Bestimmung der Runs of Homozygosity (ROH) liefert wichtige Erkenntnisse über die genetische Vielfalt, die Inzucht und die Gesundheit einer Population. In der Zuchtpraxis gewinnt sie deshalb zunehmend an Bedeutung.

Unsere DNA-Tests zur Inzuchtanalyse

Die Bestimmung des ROH-Profils eines Tieres ist Bestandteil der Beurteilung "Inzucht & Vielfalt". Generatio führt hierzu eine SNP-Array-Typisierung durch und bestimmt neben dem ROH-Profil auch den genomischen Inzuchtkoeffizienten und den HE-Wert. Die Beurteilung ist derzeit für Hunde, Pferde und Kameliden verfügbar.

Einzeltests:

Pakete mit Inzuchtanalyse:

Nützliche Links - Literatur

Verbundene Lexikonartikel:

Literatur:

  1. Grilz-Seger, G., Druml, T., Neuditschko, M. et al.: High-resolution population structure and runs of homozygosity reveal the genetic architecture of complex traits in the Lipizzan horse.BMC Genomics 20:174, 2019. DOI: 10.1186/s12864-019-5564-x
  2. Purfield, D.C., Berry, D.P., McParland, S., Bradley, D.G.: Runs of homozygosity and population history in cattle.BMC Genet 13:70, 2012. DOI: 10.1186/1471-2156-13-70
  3. Meyermans, R., Gorssen, W., Buys, N., Janssens, S.: How to study runs of homozygosity using PLINK? A guide for analyzing medium density SNP data in livestock and pet species.BMC Genomics 21:94, 2020. DOI: 10.1186/s12864-020-6463-x
  4. Ceballos, F.C., Joshi, P.K., Clark, D.W., Ramsay, M., Wilson, J.F.: Runs of homozygosity: windows into population history and trait architecture.Nat Rev Genet 19:220-234, 2018. DOI: 10.1038/nrg.2017.109